Fils d'un ingénieur et d'une ménagère, Johnny Depp prend goût pour la musique en assistant à un spectacle de gospel. Il rejoint alors le groupe The Flame, qui devient The Kids et fait la première partie de la tournée d'Iggy Pop. Deux ans plus tard, ils se rendent à Los Angeles, mais le groupe ne décolle pas et ils doivent travailler en plus de leur activité artistique. Durant cette période, Depp est brièvement marié à la maquilleuse Lori Allison, qui lui présente Nicolas Cage. Ce dernier organise une rencontre avec son agent, ce qui débouche sur un petit rôle dans Les Griffes de la nuit de Wes Craven.
Johnny Depp décide ensuite de s'inscrire au Loft Studio à Los Angeles. Une fois sorti de l'école, il obtient de nombreux rôles secondaires, ce qui lui permet de vivre correctement. Arrive 21 Jump Street, série dont le succès lance sa carrière. Après trois saisons à interpréter Tom Hanson, il rompt avec son image vehiculée par la télévision, et se tourne vers le cinéma.
Il débute dans le satirique Cry-Baby de John Waters. La carrière cinématographique qui suit ce premier essai se révélera brillante. Il travaille avec de nombreux réalisateurs talentueux et atypiques, tels que Tim Burton (Edward aux mains d'argent, 1991, Ed Wood, 1994, et Sleepy Hollow, la légende du cavalier sans tête en 1999), Jim Jarmusch (Dead Man, 1995) ou encore Emir Kusturica (Arizona Dream, 1992). Il passe à la réalisation en 1997, avec The Brave, qui ne remporte pas le succès escompté.
Après quelques compositions remarquées dans Las Vegas Parano de Terry Gilliam ou dans Sleepy Hollow, la légende du cavalier sans tête de Tim Burton, qu'il retrouve en 1999, Johnny Depp participe à l'aventure de Avant la nuit de Julian Schnabel et à celle, beaucoup plus chaotique, de L'Homme qui tua Don Quichotte que Gilliam ne parvient pas à terminer et dont l'échec donne naissance à un documentaire, Lost in la mancha, réalisé par Keith Fulton.
Acteur fétiche de Tim Burton, il a joué une grande variété de rôles : de la comédie (Pirates des Caraïbes) au drame (Donnie Brasco), en passant par l'action (Il était une fois au Mexique), le thriller (From Hell), le fantastique (La Neuvième porte) ou le film d'auteur (Dead Man de Jim Jarmusch).
En 2004, Il a joué dans Rochester, le dernier des libertins (The Libertine), un film noir parlant d'un homme pris dans l'alcool, la drogue et la luxure.
Il reçoit en 1999, un César d'honneur pour l'ensemble de son travail.
Ses personnages ont en commun une certaine naïveté, une originalité et un certain décalage avec les gens ordinaires.
Compagnon de Vanessa Paradis, ils ont deux enfants, Lily Rose et Jack. Ils vivent entre la France et Los Angeles.
